L’ARN circulaire affecte le fonctionnement du cerveau, l’ARN circulaire peut affecter le fonctionnement du cerveau. Lorsque son molécule  appelée Cdr1as est supprimée du matériel génétique de la souris, le filtre des stimuli dans son cerveau est défaillant comme c’est le cas chez les patients atteints de troubles psychiatriques.

Traitement des stimuli sensoriels et moteurs

L’ARN en forme d’anneau peut influencer les fonctions cérébrales, lorsque son molécule appelée Cdr1as est supprimée du matériel génétique de la souris, le filtre du stimulus dans son cerveau est défaillant comme c’est le cas chez les patients atteints de troubles psychiatriques. Dans le cerveau des mammifères, les ARN annulaires : circARN se présentent sous des centaines de variantes différentes. Malgré cette abondance, une question reste sans réponse : à quoi servent-ils réellement dans le cerveau ? Aujourd’hui, des données reliant les anneaux étranges aux fonctions cérébrales, les résultats sont publiés dans la revue Science. Cette macromolécule est plus qu’un simple messager ordinaire entre l’ADN et les protéines dans lequel le matériel génétique est traduit. Il en existe plutôt plusieurs types non-codants. Il peut s’agir d’une macromolécule non-codant long : lncRNA ou d’ARN régulateur court : miR, les molécules peuvent interférer avec la production de protéines : siRNA ou la permettre avec leur support : tRNA. Au cours des 20 dernières années, les scientifiques ont découvert une vingtaine de variantes d’ARN qui forment des réseaux complexes dans le microcosme moléculaire. Les plus déroutants d’entre eux sont les circRNA, dans cette classe de macromolécule, les deux extrémités se joignent par covalence pour former un anneau fermé. Pendant des décennies, ces structures ont été considérées comme un type de macromolécule rare, presque exotique. C’est le contraire. En utilisant les dernières méthodes de son séquençage, on a découvert qu’il s’agit d’une classe d’ARN étendue qui se trouve principalement dans le cerveau.

Types d’ARN circulaire chez les nématodes, les souris et les humains

La plupart des anneaux sont étonnamment persistants, ils flottent pendant des heures, parfois des jours, dans le cytoplasme. Le circARN est au moins parfois utilisé pour la régulation des gènes. Le Cdr1as, un anneau d’ARN simple brin de 1 500 nucléotides, pourrait absorber le microARN comme une éponge. Par exemple, il fournit plus de 70 sites d’ancrage pour un microARN appelé miR-7. Ils sont de courtes molécules d’ARN qui s’attachent généralement à une séquence complémentaire d’ARN messager et contrôlent ainsi la quantité de protéines spécifiques qu’une cellule produit. Les bases de données et des milliers de circARN différents chez les vers à fil, les souris et les humains. La plupart de ces anneaux n’ont pratiquement pas changé au cours de l’évolution. On est tombé sur un univers parallèle rempli d’ARN que personne n’avait jamais exploré auparavant. Cette publication a donné lieu à des centaines d’autres études, le champ a pratiquement explosé.

Comprendre un anneau qui se produit principalement dans les neurones

Cet anneau particulier se trouve principalement dans les neurones qui transmettent l’excitation. On ne le trouve pas dans les cellules gliales. Dans le tissu cérébral, des souris et des humains, deux micro-ARN, miR-7 et miR-671, y ont adhéré. À l’aide des ciseaux à gènes CRISPR, Cas9, l’équipe a ensuite retiré le circARN Cdr1as du génome des souris. Cela n’a pas affecté la plupart des microARN dans les quatre régions cérébrales des animaux étudiés. Cependant, moins de miR-7 et plus de miR-671 étaient présents après la transcription. Cela correspond à l’idée que le Cdr1as interagit avec les microARN dans le cytoplasme. Cela indique que le Cdr1as n’absorbe normalement pas le miR-7 comme une éponge, mais stabilise et transporte ce microARN. En revanche, le miR-167 semble être utilisé pour réguler la concentration des anneaux. Si le micro-ARN flotte dans le cytoplasme sans se fixer à quoi que ce soit, il est rapidement éliminé comme déchet. L’anneau empêcherait ce sort et transporterait en même temps les molécules vers de nouvelles cibles telles que les synapses. Peut-être devrait-on considérer le Cdr1 moins comme une éponge et plus comme un bateau. Ses passagers ne se noient pas et sont emmenés vers de nouveaux ports. La concentration modifiée de micro-ARN a eu des effets spectaculaires sur l’ARN messager et les protéines que les cellules nerveuses produisent. Les gènes qui sont les premiers à répondre à la stimulation d’un neurone : gènes précoces immédiats ont été particulièrement touchés. Un effet similaire a été observé pour l’ARN messager, qui transporte des copies du matériel génétique pour les protéines qui maintiennent le rythme veille-sommeil chez les animaux. En utilisant l’électrophysiologie mono-cellulaire, les chercheurs de la Charité ont observé que les synapses se vident spontanément deux fois plus souvent de leurs petites vésicules messagères. En outre, la réponse de la synapse à deux stimuli successifs avait changé. Les tests comportementaux menés au MDC ont reflété ces résultats. Bien que les souris semblent normales à bien des égards, elles ne peuvent plus atténuer leur réaction aux stimuli externes tels que le bruit. Des perturbations similaires de l’inhibition de la pré-pulsation ont également été observées chez des patients souffrant de schizophrénie ou d’autres maladies psychiatriques. Un exemple tiré de la vie quotidienne montre l’importance de cette fonction de filtre : si une forte détonation perturbe l’atmosphère calme d’une bibliothèque, on est involontairement alarmé. Le même bruit, en revanche, semblera beaucoup moins menaçant à côté d’un chantier. Car dans ce cas, le cerveau a déjà dû faire face au bruit et filtrer les informations inutiles. Par conséquent, la peur n’est plus aussi grande inhibition de la pré-pulsion. Les chercheurs ont maintenant relié cette fonction cérébrale de base, qui permet aux animaux et aux humains en bonne santé de s’adapter temporairement à un stimulus fort et d’éviter la surcharge d’informations, à la Cdr1as. Les données suggèrent que la Cdr1as et ses interactions directes avec les microARN sont importantes pour le traitement des stimuli sensoriels et moteurs et pour le transfert d’informations au niveau des synapses.